Mẹ của Dustin Nguyễn là nữ tài tử và diễn viên múa Mỹ Lệ, cha anh là danh hài Xuân Phát nổi tiếng trên sân khấu Sài Gòn trước năm 1975. Tháng 4 năm 1975, gia đình anh rời Việt Nam sau khi chính quyền Việt Nam Cộng hòa thất thủ.

Gia đình anh đến đảo Guam, sau đó chuyển đến trại tỵ nạn ở Fort Chaffee, Arkansas. Sau cùng nhờ sự giúp đỡ của một nhà thờ Giám Lý họ di chuyển đến Kirkwood, Missouri, ngoại ô của St. Louis, Missouri. Sau khi Dustin tốt nghiệp trung học, anh chuyển đến Nam California và theo học tại Đại học Orange Coast. Dustin ước mơ sẽ trở thành đạo diễn; tuy nhiên, tình cờ anh có quen một người bạn tại Đại học Orange Coast vốn là diễn viên Hollywood và qua người bạn này, anh có cơ hội bén duyên với điện ảnh Hoa Kỳ khi được mời nhận một vai trong loạt phim truyền hình Magnum P.I. vào năm 1985. Hơn 25 năm gắn bó với điện ảnh Mỹ, là một trong những diễn viên gốc Việt hiếm hoi còn đứng vững trên thị trường điện ảnh quốc tế, đến nay anh đã có trên 30 vai diễn lớn nhỏ. Vai diễn mà Dustin tâm đắc nhất là vai Jonny trong phim Little Fish; vai này đã đánh dấu tên tuổi của anh với điện ảnh thế giới bên cạnh nữ diễn viên từng đoạt giải Oscar Cate Blanchett.

Vai Sỹ phản diện trong Dòng máu anh hùng (2007) đã đánh dấu lần trở về Việt Nam đầu tiên của anh sau 32 năm xa quê hương.

Với dự án phim Lửa Phật - Once Upon a Time in Vietnam (phát hành năm 2013), Dustin có cơ hội thi thố tài năng trong vai trò biên kịch và đạo diễn. Lửa Phật là một bộ phim hành động dựa trên một câu chuyện không có thật; Dustin thực hiện với sự hợp tác của Jimmy Phạm Nghiêm (nhà sản xuất phim Dòng máu anh hùng), Hãng phim Chánh Phương và Johnny Trí Nguyễn.[cần dẫn nguồn]

Dustin và vợ cũ của anh (cựu người mẫu, diễn viên Angela Rockwood-Nguyễn) còn hoạt động tích cực trong Trung tâm Nguồn nhân lực khuyết tật Christopher và Dana Reeve (The Christopher and Dana Reeve Paralysis Resource Center) như những nhà từ thiện từ sau tai nạn xe hơi đã làm Angela bị liệt hai chân vào tháng 9 năm 2001. Ngoài ra, vợ chồng anh còn tham gia hoạt động kinh doanh, họ sở hữu mặt hàng nữ trang bạc nhãn hiệu Imperial Rose Collections ở Hoa Kỳ và Nhật Bản.

Dustin Nguyễn và Angela Rockwood-Nguyễn gặp gỡ và yêu nhau từ năm 1998, họ lên kế hoạch cưới nhau vào năm 2001, nhưng chẳng may tai nạn xe hơi làm Angela bị liệt hai chân trước khi cưới và cô phải ngồi xe lăn suốt quãng đời còn lại (người đi cùng cô khi tai nạn là diễn viên Thùy Trang đã tử vong). Dustin vẫn cưới và tận tụy chăm sóc cô. Đến năm 2011, tức là sau 10 năm gắn bó với nhau, hai vợ chồng Dustin ly hôn do không có con. Chia tay Angela, Dustin tái hôn với người mẫu Bebe Phạm và sinh một đứa con gái.[1][2]